何朗教授：抗血管生成小分子TKI药物多靶点调控改善免疫微环境，联合治疗可“1+1>2”协同增效
何朗 教授
肿瘤学博士、教授、主任医师、硕士研究生导师
成都市第五人民医院/成都中医药大学附属第五人民医院肿瘤科主任
四川省第十二批学术技术带头人后备人选
四川省卫健委第十三批学术技术带头人
中国老年学和老年医学学会肿瘤康复分会常委
中国老年保健医学研究会肿瘤放疗专委会常委
中国抗癌协会肿瘤标志专委会委员
中国康复技术转化发展促进会西南肿瘤防治学组副组长
成都市抗癌协会肿瘤靶向与免疫治疗专委会主任委员
四川省医学传播学会癌症防治分会副会长
四川省肿瘤学会肿瘤心理与健康管理专委会副主任委员
四川省中医药信息学会精准医疗专委会副主任委员
四川省医师协会药物临床试验研究者分会常委
西部放疗协会胸部肿瘤专委会常委
《Cancer Cell Research》、 《中🗹华肿瘤防治𒊎杂志》、《西部医学》、《川北医学院学报》编委
随着精准治疗时代的到来，真实世界的研究提示单一治疗手段并没有达到满意的效果，众多联合治疗模式成为当前研究和治疗的关注方向，如何通过不同治疗手段之间的联合，实现患者更好获益变得尤为重要，“局部+全身”的联合治疗模式亦成热点。局部治疗可有效改善肿瘤局部免疫微环境，促使更多肿瘤抗原及免疫因子释放，再联合全身药物治疗可发挥“1+1>2”的效果🍨，将免疫荒漠型冷肿瘤转变为免疫优势型热肿瘤。瑞戈非尼、呋喹替尼等这一大类抗血管生成小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）可使肿瘤血管正常化，改善肿瘤细胞乏氧，改变肿瘤微环境免疫细胞数量，下调免疫抑制因子表达增强抗肿瘤免疫作用，还可通过抑制CSF-1R耗竭TAM，从而改善免疫检查点抑制剂的治疗疗效；放疗、介入、消融等局部治疗，可局部有效摧毁肿瘤细胞，改变肿瘤局部微环境，促进更多肿瘤抗原释放，进一步重塑肿瘤微环境。抗血管生成小分子TKI药物及放疗、介入、消融等局部治疗与免疫治疗的联合，或可成为其优选治疗方案。但需注意的是，联合治疗模式不可避免毒副反应会明显增加，因此，未来仍需不断探索最佳联合治疗模式，在疾病不同治疗时机，不同顺序，针对性选择不同联合治疗方案以提高治疗疗效。
微卫星稳定（MSS）型结直肠癌对免疫治疗不敏感，而微卫星不稳定（MSI-H）型则是免疫治疗优势人群。既往指南中并未推荐MSS型患者采用免疫治疗，但随着近年来大量基础研究和临床试验的发展，显示MSS型患者可从抗血管生成TKI🔯药物联合免疫治疗中获益，也为众多MSS型患者带来了新的希望。得益于前期REGONIVO研究结果，国内也掀起了抗血管生成小分子TKI药物联合免疫治疗的研究热潮，MSS型本为肠癌患者预后不良因素，长期以来尚无有效治疗手段﷽，也期待这一联合模式能实现新突破，并可通过有效生物标志物筛选优势获益人群，为MSS型患者提供新选择。
肿瘤发生发展为多驱动基因共同作用，抗血管生成小分子TKI药物可同时作用于 VEGFR 、 TIE2 、 CSF1R 、KIT等多个靶点，发挥调节肿瘤微环境作用，从机制而言，可发挥更好临床疗效，但仍需更多联合治疗使其获益最大化。今年ASCO会议相关研究结果显示，肝动脉灌注化疗（HAIC）联合瑞戈非尼治疗结直肠癌肝转移患者，中位总生存期（mOS）达22.2个月；信迪利单抗联合瑞戈非尼治疗24例MSS型转移性结直肠癌(CRC)患者，客观缓解率（ORR）达33%，疾病控制率（DCR）73.3%，无进展生存期（PFS）达4.2个月；而信迪利单抗联合呋喹替尼在治疗MSS型晚期CRC的Ib期剂量递增和剂量扩展研究中，初步提示44例受试者的ORR达到22.7%，其中5mg 间歇给药组ORR为27.3%，3mg连续给药组ORR为18.2%。所有44例受试者基于KM法估计的中位PFS为5.6 (95% CI:4.3-7.5)个月，其中5mg间歇给꧅药组的PFS达到6.9 (95% CI: 5.4-8.3)个月， 3mg连续给药组的PFS为4.2(95% CI:2.9-9.5)个月，其联合疗法的整体安全性可控。期待未来探索发现更多🍨高效低毒的联合治疗模式以更好满足患者需求。
宋丽杰教授：多指标可更精准评估换药时机，靶免联合成为MSS型肠癌患者新选择
宋丽杰 教授
郑州大学第一附属医院肿瘤内科主任医师
教授 、硕士研究生导师
复旦大学肿瘤学博士
美国MD ANDERSON 临床肿瘤中心 高级访问学者
CSCO神经内分泌肿瘤专家委员会 委员
中国医促会 CNETS专业委员会 常务委员
中国医促会CNETS专业委员会河南省地方学组 组长
中国医师协会外科医师分会MDT专委会 青年委员
河南省神经内分泌肿瘤诊疗联盟 主席
河南省抗癌协会NETS专业委员会 副主任委员
河南省抗癌协会NETS专业委员会青委会 主任委员
河南省老年学会肿瘤专业青委会 副主任委员
河南省抗癌协会胰腺癌专业委员会 常务委员
河南省肿瘤临床精准诊断与治疗专业委员会 常务委员
晚期结直肠癌二线治疗转三线治疗，临床上更换方案的标准仍以影像学评估为主，但不能单独依靠影像学检查作为唯一标准，还应结合患者实际临床表现，病情恶化程度及实验室检查结果等因素综合考虑，全面评估使结果更准确。对于一些症状明显恶化，但影像学𝓡和癌胚抗原（CEA）等肿瘤标志物未出现明显变化的患者，也可考虑更换三线治疗。相关研究显示，患者总生存期（OS）与应用的治疗药物数量和线数有关，接受6种以上药物治疗的患者，OS最长可达30个月以上，因此，“当换则换” 理念或可实现更可观获益。
中国95%左右结直肠癌为MSS型，MSS型和MSI-H型结直肠癌患者肿瘤免疫微环境存在差异，MSS型肠癌肿瘤微环境中血管内皮生长因子（VEGF）表൲达增高，可募集更多髓系来源免疫抑制细胞，M2型巨噬细胞含量增加，抑制T淋巴细胞活性，表现为“冷肿瘤”状态，因此对免疫治疗不敏感，疗效也较差。反之，MSI-H型结直肠癌免疫治疗疗效较好，帕博利珠单抗也获批用于MSI-H型结直肠癌的一线治疗。
瑞戈非尼可通过VEGFR、TIE2、CSF1R三条通路改善肿瘤微环境，获得临床专家广泛认可。既往ASCO会议也曾报道，瑞戈非尼治疗后，对原有治疗方案“再挑战”也可得到获益，提示瑞戈非尼在后线治疗中或具有增效作用。此外。临床实践中发现，瑞戈非尼联合化疗相比单药效果更好，但仍需在更大规模临床研究中进一步验证。更值得一提的是，对于MSS型结直肠癌患者，2020年ASCO会议报道的REGONIVO研究显示，瑞戈非尼联合纳武利尤单抗治疗，ORR可达33%，今年ASCO会议报道的瑞戈非尼联合信迪利单抗，MSS🤡型肠癌患者ORR达33%。随着众多免疫治疗药物纳入医保，免疫联合抗血管生成药物可𒁏为患者带来更多控制疾病的希望，也将是未来疾病治疗新的方向。
王薇教授：瑞戈非尼助力肠癌三线治疗，联合免疫可使MSS型患者获益
王薇 教授
医学硕士，主治医师
新疆医科大学附属肿瘤医院消化内科
从事消化道肿瘤内科临床教学工作7年余
中共党员
擅长消化道肿瘤内科诊治
参与省级课题1项，参与校级课
既往结直肠癌三线无标准治疗方案，瑞戈非尼的问世为肠癌患𝐆者三线治疗提供新的选择和希望，且药物进入医保后，减轻了患者经济负担，临床应用也越来越多。但随着近年来的发展，呋喹替尼、T꧋AS-102及靶向联合免疫治疗等方案进入肠癌三线治疗，使临床疾病治疗中有了更多可用武器，也可根据患者体力状态、药物疗效及不良反应综合考虑，选择合适治疗方案。
REGOTORI为Ib/II 期临床研究，结果显示，瑞戈非尼联合特瑞普利单抗治疗难治性晚期结直肠癌患者，ORR可达15.2%；REGONIVO为Ⅰb期临床研究，结果表明瑞戈非尼联合纳武利尤单抗在MSS型晚期结直肠癌患者中ORR达36%，由于临床中多为MSS肠癌患者，因此更倾向选择抗血管生成联合免疫治疗。前期临床工作中遇到一例患者，通过瑞戈非尼联合纳武利尤单抗治疗，PFꦕS达8月余，且生活质量良好。此外，在食管癌等肿瘤患者的免疫治疗中，PD-L1表达等生物标志物也可用于获益人群筛选，期待未来肠癌中也可发现新的标志物，使免疫治疗可惠及更多患者。
换药治疗时机需结合患者具体情况选择，通常以影像检查为主，肿瘤标志物及患者体力状态也可为换药提供参考。如果患者基因检测结果提示存在明显靶标，如MSI-H，可根据靶标选择有效治疗药物；若基因检测未提示潜在治疗获益靶点，且影像学评估尚未显示疾病进展，患者既往也存在治疗后耐药情况，通常情况下，会继续前👍线方案治疗。
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