贾永旭教授：MDT助力CRC肝转移转化治疗，瑞戈非尼多靶点作用为联合治疗奠定坚实基础
贾永旭 教授
郑州大学第一附属医院肿瘤内科
副主任医师, 医学博士, 硕士生导师
香港大学访问学者
中华医学会河南省医学分会肿瘤学分会青委会副主任委员
河南省医学会分子靶向治疗青年委员会委员
河南省医学会化疗委员会委员
河南省医学会急危重症委员会委员
肝转移是结直肠癌（CRC）常见且特殊的临床亚型。在多学科团队（MDT）会诊中CRC肝转移患者占比ꦬ较高，约73.4%。肝转移患者虽能在MDT会诊中获得生存获益，但预后普遍较差，中位生存期仅17个月。对于可切除的CRC肝转移可直接施行结直肠及肝转移病灶的联合切除；若不可切除则需进一步行分层评估，其中约24%患者为潜在可切除，这部分患者经过转化治疗后可获得手术切除的机会，尽管转化治疗可延长潜在可切除患者总生存期（OS），但其5年生存率仍有待提高。而不可切除的CRC肝转移患者其5年生存率仅6%-10%左右。因此，CRC肝转移患者治疗难点在于如何通过MDT会诊使患者成功获得转化机会，最终延长患者OS。
随着治疗手段和药物品种日益丰富，CRC患者OS逐渐延长，多线患者治疗的比例在逐渐增加。指南推荐CRC肝转移患者的三线治疗方案为多靶点靶向药物，包括♛瑞戈非尼、呋喹替尼等。瑞戈非尼可阻断VEGF及其旁路EGF、FGF、PDGF通路，从而抑制肿瘤血管生成、控制肿瘤细胞生长；同时，瑞戈非尼可通过阻断TIE-2和CSF-1R改善肿瘤免疫微环境。临床上对于MSS型CRC患者给予的关注度更高，因为此型别患者占比较高且对免疫治疗的效果欠佳。MSS型病灶中PD-L1的表达较低、肿瘤突变负荷较低、肿瘤微环境为免疫沙漠或免疫豁免型，但VEGF的表达较高。瑞戈非尼可改善MSS型患者肿瘤🐽免疫微环境，为免疫治疗打开局面，增加免疫细胞浸润、调节肿瘤血管正常化。
瑞戈非尼的多通路阻断提高了抗肿瘤治疗疗效，多作用靶点为瑞戈非尼后续的联合治疗奠定了良好的理论基础🐟。瑞戈非尼与免疫及化疗药物联合均具有协同增效作用，联合治疗可提高缩瘤率并降低肝转移的发生率。此外，瑞戈非尼还可联合其他局部治疗方式，包括经导管动脉化疗栓塞术、肝动脉灌注化疗等。
陈永顺教授：寻求耐受性与疗效最佳平衡，瑞戈非尼多靶点改变CRC治疗格局
陈永顺 教授
肿瘤学博士、教授、主任医师
武汉大学博士生导师、博士后合作导师
武汉大学人民医院肿瘤四科主任，肿瘤中心副主任
澳洲Peter MacCallum Cancer Center博士后
中华医学会肿瘤学分会食管癌专家组委员
中华医学会放射肿瘤治疗学分会全国青年委员
中国生物医学工程学会肿瘤分子靶向治疗专委会委员
中国研究型医院学会肿瘤放射诊疗专委会委员
华人肿瘤放射治疗协作组食管癌工作委员会委员
湖北省临床肿瘤学会精准放疗专家委员会主任委员
湖北省医学会放射肿瘤治疗学会副主任委员
湖北省抗癌协会胰腺癌专业委员会副主任委员
晚期CRC三线治疗已获指南推荐的药物包括瑞戈非尼、呋喹替尼、TAS-102。其中，瑞戈非尼是晚期CRC三线治疗中应用最早🤪且研究ℱ数据最多的一个治疗方案。周爱萍教授团队的真实世界研究结果显示瑞戈非尼120mg剂量组患者获益最佳，OS达14个月-16.7个月，针对该数据可以从耐受性和依从性两个方面进行探讨。首先，瑞戈非尼上市前临床试验推荐用药剂量160mg，连续使用三周后停药一周。由于临床试验中入组的患者均为严格筛选，而真实世界中所面对的患者情况更为复杂，因此在临床实践中能够使用160mg剂量瑞戈非尼的患者较少。而且东方人群体质与西方人群存在差别，很多患者160mg剂量下由于明显的药物相关不良反应如手足综合征、消化道反应等无法继续用药治疗。因此，临床中常采用从低剂量80mg起始，逐渐加量的用药方式。120mg剂量下，患者可达到药物耐受性与疗效的最佳平衡。其次，瑞戈非尼为口服用药，在耐受性好的前提下，患者居家旅行用药均不会受到明显影响，服药依从性更佳，从而进一步提高疗效。
既往CRC三线治疗所采用的ꦅ方式主要为化疗或联合化疗用药，瑞戈非尼于2017年在我国上市，2018年即进入我国医保目录，改变了CRC三线治疗的格局。其主要优势如下：瑞戈非尼为小分子多靶点TKI，具有抗血管生成的作用，对肿瘤生长起到明显抑制作用；CRC患者一二线治疗后不论体能状态如何，都能从瑞戈非尼单药或联合治疗中获益；瑞戈非尼具有改善肿瘤免疫微环境的作用，可与免疫药物联合起到增效作用；瑞戈非尼的Chemo-break策略为患者提供了化疗后体能恢复的缓冲时间，给后续化疗再挑战提供了更多选择。
孙建国教授：局部联合系统治疗再添获益，跨线治疗应综合评判当换则换
孙建国 教授
陆军军医大学新桥医院全军肿瘤研究所副所长,肿瘤科副主任
教授，主任医师，肿瘤学博导，生物医学工程博导
斯坦福大学放射生物学访问学者
国家重点研发计划首席专家、军队一类津贴和重庆市英才计划获得者
中华医学会数字医学分会副主任委员
CSCO患者教育专委会常委兼秘书长
CSCO免疫治疗专委会委员
重庆市中西医结合学会肿瘤免疫治疗专委会主任委员
国家重点研发计划1项，国家自然基金6项
军队医疗成果二等奖、重庆市科技进步一等奖、二等奖
主编专著2部，副主编5部，SCI论文70余篇，国家发明专利3项
主研放射-免疫治疗、数字医学，2020进入全国肺癌专家100强榜单
CRC肝转移的治疗主要存在以下难点：CRC肝转移往往需要MDT会诊，由肿瘤内科、放疗科、普外科、肝病科、放射科、病理科等多学科综合考量并作出最终治疗决策，多学科协作是难点之一；第二个难点是需要评估患者肝转移病灶的可切除性，并根据可切、潜在可切、不可切等不同情况决定最终的治疗方案；第三个难点是药物治疗的选择和用药顺序，并与患者基因突变等各种临床因素进行有机组合；不同医疗✤中心的技术力量、主观判断标准不同是第四个难点。
局部治疗是CRC，尤其是CRC伴肝转移患者非常重要的治疗手段之一。局部病变不可控或明显影响生存时间，均是患者接受𒊎局部治疗的指征。局部治疗方式包括手术治疗、射频消融、肝动脉栓塞（灌注化疗）、粒子植入内照射、立体定向放疗等。以上局部治疗手段均可与全身系统用药进行组合，形成联合治疗模式。其中，全身系统用药也包括小分子TKI类药物，如瑞戈非尼、呋喹替尼，其口服的给药方式有效提高患者治疗依从性，且该类药物在CRC三线及后线治疗中有较好的临床研究数据，可有效延长晚期CRC患者生存时间。局部治疗与TKI口服联合用药，在CRC后线治疗中占有重要的价值和地位，为患者预后再添福音。
CRC患者二线跨三线治疗中，药尽其用和当换则换是两个非常重要的理念。在跨线转换治疗中，影像学评价是换药的金标准。此外，还可根据肿瘤标志物水平升高、症状加重、生活质量下降等进行综合ᩚᩚᩚᩚᩚᩚᩚᩚᩚ𒀱ᩚᩚᩚ考量，对患者作出针对性的评判以确定最终的用药方案。
中国医学论坛报|慕容雅整理、蔺磐审校
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