作为微生物的家园，人体消化道的微生物群由10~100万亿个微生物组成，种类多达500~1000种1。近年来，越来越多的研究表明，肠道微生态与肝脏疾病之间有着“千丝万缕”的联系。
本文将结合新近发表的《双歧杆菌三联活菌散/胶囊应用于消化系统疾病的中国专家共识（2021版）》2，梳理消化道微生物群对肝脏疾病的影响及益生菌在相关疾病治疗方面发挥的作用。
「细说」肝脏与消化道微生物群
肝脏与肠道有着共同的胚胎学起源，二者在结构和功能上有着天然广泛的联系，肠道血液回流形成门静脉系统进入肝脏，构成肝脏80%的血供，这使肝脏暴露于多种胃肠道环境因素当中，包括营养物质、脂肪酸、维生素、细菌和细菌因子3-4。
肠源性毒素如内毒素脂多糖（LPS）和肠道菌群产物需要肝脏依赖其固有免疫系统发挥防御作用；肝脏调节代谢和免疫应答，又通过胆汁分泌和肠肝循环影响肠道功能。微生物群是维持肠黏膜完整性和通透性一个重要因素，肠道完整性的破坏可能会使肝病进展恶化，而肝纤维化等肝脏完整性的改变可导致胆汁酸的产生减少，进而加剧肠道微生物群的失调3-4。
改善肠道菌群有益于肝病的治疗——益生菌可通过对肠道菌群、肠道屏障功能及肠道免疫的修复来改善肝病时肠道的病理状态，继而改善肝脏病变3。
双歧杆菌三联活菌散/胶囊是国内临床常用的益生菌制剂，最新版的《双歧杆菌三联活菌散/胶囊应用于消化系统疾病的中国专家共识（2021版）》对其在ꦦ肝脏疾病领域的治疗做了具体推荐。
肝脏代谢性疾病
共识推荐：双歧杆菌三联活菌散/胶囊可用于治疗肝脏代谢性疾病，如代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）或酒精性肝病（ALD），以改善肝功能。
MAFLD也称非酒精性脂肪性肝病，患者由于肠道通透性的改变，细菌及细菌因子会移位进入门静脉循环，引起细菌DNA和细菌内毒素的全身性循环；不仅如此，肠道菌群可直接或通过代谢产物短链脂肪酸等调节T细胞免疫功能，参与非酒精性肝癌的发生、发展5,6；此外，菌群代谢产物也参与调节肝脏脂肪代谢，增加肝脏脂肪合成，而使用微生态制剂则可能以此机制降低肝脏脂肪和血浆甘油三酯水平7。
多项RCT研究表明8-12，双歧杆菌三联活菌散／胶囊作为MAFLD的辅助治疗具有一定疗效，可降低患者血清内毒素水平，抑制肝细胞炎症和免疫损伤，改善肝功能，为MAFLD的治疗提供了新的方案选择。
ALD也是引起肝硬化和肝癌的主要风险因素之一。研究发现，在ALD患者中，于标准酒精解毒治疗基础上使用双歧杆菌等益生菌，与单纯标准治疗相比，可恢复患者的肠道菌群平衡，并在一定程度上改善酒精诱导的肝损伤13。
肝硬化
共识推荐：双歧杆菌三联活菌胶囊可改善肝硬化患者的肠道菌群失调和肠道屏障功能，可能预防肝硬化自发性细菌性腹膜炎（SBP），甚至在一定程度上降低肝性脑病恶化率。
肝硬化由于静脉压升高导致胃肠道淤血，黏膜充血，组织水肿，胃肠道蠕动变缓，肠道通透性增加，肠道pH值改变，且肠道屏障功能减弱，常腹泻，这些诸多因素使肠道细菌更易过量生长，并发生细菌移位，可诱发肝脏炎症14。
益生菌可能降低体内炎症因子水平，进而改善肝硬化患者肠道屏障功能15。RCT研究结果表明，在肝硬化患者的常规治疗基础上加用双歧杆菌三联活菌胶囊可降低二胺氧化酶、血浆内毒素，以及IL-6 和TNF-α 等炎症因子水平，并显著改善肠道菌群失调15-17。
除此之外，双歧杆菌三联活菌胶囊对预防肝硬化患者严重并发症的发生也具有一定效果：肝硬化患者在常规治疗基础上加用双歧杆菌三联活菌胶囊可显著降低SBP的发生率，并具有调节肠道菌群、增强免疫和降低内毒素血症等辅助治疗作用2。
双歧杆菌三联活菌在肝脏疾病术后的辅助治疗中也发挥了一定作用
共识推荐：双歧杆菌三联活菌胶囊有利于调节肠道菌群，可作为辅助治疗在一定程度上可能改善肝癌患者的肝功能。
双歧杆菌三联活菌胶囊用于肝癌的辅助治疗可能具有一定有益作用：一项RCT研究显示，在肝癌患者肝切除术前14d和术后11d应用双歧杆菌三联活菌制剂，可改善患者的肠道屏障完整性，并降低感染并发症的发生率（P＜0.05）18。另一项队列研究显示，双歧杆菌三联活菌胶囊联合还原型谷胱甘肽静脉滴注，可改善原发性肝癌经导管动脉化疗栓塞术（TACE）术后患者的肝功能，降低ALT、AST和内毒素水平，改善肠道菌群失调（均P＜0.05）19。
共识推荐：辅助使用双歧杆菌三联活菌胶囊可能用于胆囊切除术后患者的腹泻。
胆囊切除术后可导致肠道菌群改变，出现肠道并发症（如腹泻）。基于益生菌改善肠道微生态环境的作用，有研究发现，胆囊切除术后腹泻患者在低脂饮食、止泻药等治疗基础上联合双歧杆菌三联活菌胶囊具有较好疗效，并可升高患者肠道分泌型免疫球蛋白A水平，或降低血清Ｄ-乳酸和５-羟色胺水平，有利于重建肠道微生态平衡和提高肠道免疫力20-21。
陈熙 教授
安徽医科大学第一附属医院 消化内科 主任
医学博士、主任医师、博士生导师
中华医学会消化内镜学分会小肠镜学组委员
中国女医师学会第一届消化专委会委员
安徽省健康服务业协会消化健康管理分会会长
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